Hemos observado a menudo como el derrumbe del concepto del ADN basura cumple las predicciones de la tesis de un diseño inteligente a la vez que refuta el darwinismo. Bajo riesgo de ser repetitivos, es importante seguir informando de las últimas investigaciones, para beneficio de los que se siguen resistiendo.
En el pasado, hemos visto demostración indirecta de función, al descubrir que grandes porciones de ADN no codificante son de cierto transcritas, como se demuestra en el proyecto ENCODE. Pruebas indirectas adicionales han salido a la luz con experimentos de bloqueo de genes de regiones no codificantes que perjudican o matan el organismo. En unos pocos casos, se ha conseguido prueba directa de función al analizar el papel de ciertas transcripciones de ARN de ADN no codificante. Aquí tenemos otros dos ejemplos de prueba indirecta y directa.
Prueba indirecta: No variemos las repeticiones
Un comunicado de la Universidad Duke anuncia: «La variación en el ADN “basura” lleva a estragos». Estragos, desde luego: «genomas inestables, cáncer, y otros defectos». Esto es lo que descubrieron que puede suceder cuando se realizan cambios en las secuencias repetitivas aparentemente carentes de valor alrededor de los centrómeros. Pero observemos primeramente el cambio de perspectiva:
Aunque las variantes están esparcidas por todo el genoma, los científicos han ignorado generalmente las secuencias de código genético repetitivo que se había designado con desdén como ADN «basura» en su búsqueda de diferencias que tengan influencia en la salud y patologías humanas.
Un nuevo estudio expone que la variación en estas regiones repetitivas pasadas por alto puede también afectar a la salud humana. Esas regiones pueden afectar la estabilidad del genoma y la función apropiada de los cromosomas que empaquetan el material genético, llevando a un riesgo aumentado de cáncer, de defectos de nacimiento y de infertilidad. Los resultados aparecen en línea en la revista Genome Research.
«La variación no es sólo importante para cómo funcionan los genes y las proteínas, pero puede también ocurrir en las porciones no codificantes, repetitivas, del genoma», decía Beth A. Sullivan, Ph.D., autora principal del estudio y profesora asociada de biología molecular y de microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad Duke.
«Lo que descubrimos en este estudio es probablemente la punta del iceberg», decía Sullivan. «Podría haber toda clase de consecuencias funcionales de la incidencia de variaciones dentro de la compleja porción repetitiva del genoma de las que todavía no sabemos nada.» [Énfasis añadido.]
Los centrómeros son los puntos de unión donde se conectan los dos cromosomas. Asociada con los centrómeros hay una región de «ADN satélite» que parece monótona — «bloques de exactamente 171 As, Cs, Ts y Gs, repetidos una y otra vez a lo largo de millones de pares de bases». Aparentemente, esta región actúa como una plataforma de aterrizaje para el centrómero. Pero Sullivan descubrió que algunos cromosomas tienen más que una región de estas. En algunos individuos, el centrómero se puede formar en cualquiera de ambos puntos. Sullivan quería aprender acerca de esta diferencia: ¿es un punto mejor que el otro?
La respuesta parece ser sí, al menos para el cromosoma 17 que ella estudió. Un sitio es el primario, el otro es el de respaldo. Si el sitio primario presenta una variación, la célula puede usar el sitio de respaldo para el centrómero. Pero el sitio de respaldo no es tan bueno, según anuncia el comunicado.
La mayor parte de las veces, los centrómeros no son construidos en el sitio primario si contiene alguna variación, y en su lugar se ensamblan en el sitio «de respaldo» cercano. Pero cuando eso sucede, el resultado puede ser un centrómero disfuncional arquitectónicamente deficiente y un cromosoma inestable que puede estar presente en demasiadas o demasiado pocas copias.
«Es sumamente fascinante pensar que hay tantas personas andando alrededor que son esencialmente mosaicos de centrómeros», seguía Sullivan. «Uno de sus centrómeros, o uno de sus cromosomas, tiene el potencial de ser peligrosamente inestable, y podría afectar a sus capacidades reproductivas, o predisponerlos al cáncer.»
Esto, así, constituye un ejemplo de una prueba indirecta de funcionalidad. Lo que parece un tramo inútil de ADN repetitivo no puede tolerar demasiada variación. El Resumen en la revista Genome Research recapitula el descubrimiento:
Nuestro estudio demuestra que la variación genómica dentro de ADN no codificante altamente repetitivode regiones centroméricas humanas tiene un pronunciado impacto sobre la estabilidad del genoma y sobre la función cromosómica básica.
Como ella había dicho, este descubrimiento específico es probablemente la «punta del iceberg» de futuros descubrimientos similares. No se deberían descartar otras porciones «complejas, repetitivas» del genoma; la búsqueda está en marcha para adicionales funciones en esta pretendida basura. Y ahora, ¿quiénes eran los que frenaban la investigación científica? Los que «han ignorado generalmente las secuencias de código genético repetitivo que se había designado con desdén como ADN “basura”».
Prueba directa: Atisbos de un lncRNA multifuncional
Los ARNs largos no codificantes (lncRNAs) solían ser descartados al montón de basura genética. Como ya hemos visto antes, pueden ser indispensables. El año pasado examinamos brevemente un lncRNA específico llamado Xist,involucrado en el silenciado del cromosoma X en la hembra (esto es, sólo un cromosoma X puede estar activo a la vez, de modo que el otro debe ser desactivado). Ha salido a luz más información acerca de la estructura y función de este lncRNA. Un nuevo artículo publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dice lo siguiente acerca de la existencia funcional del Xist:
Los ARNs largos no codificantes (lncRNAs) son unos importantes reguladores de la expresión génica, pero sus características estructurales son mayormente desconocidas. Usamos un sondeo químico selectivo respecto a las estructuras para examinar la estructura del lncRNA Xist en las células vivas, y descubrimos queel ARN adopta unas estructuras bien definidas y complejas en toda su longitud de 18 kb. Al examinar en busca de cambios en la reactividad inducida por el medio celular, pudimos identificar numerosos centros previamente desconocidos de interacción proteínica. También descubrimos que la estructura del Xistrige interacciones proteínicas específicas en múltiples y distintas maneras. Nuestros resultados nos proporcionan un contexto estructural detallado para la función del Xist y establecen un fundamento para comprender las relaciones de estructura y función en todos los lncRNAs.
Por tanto, el actual estudio es otro caso de «punta del iceberg» que tiene implicaciones para todos los lncRNAs. En este caso, los investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill identificaron «unos dominios estructurales secundarios complejos y bien definidos» en esta molécula de ARN de 18.000 bases que están relacionados con funciones específicas.
La estructura del ARN Xist modula interacciones proteínicas en las células mediante mecanismos múltiples. Por ejemplo, los elementos contenedores de repeticiones adoptan estructuras accesibles y dinámicas que funcionan como plataformas de aterrizaje para cofactores proteínicos. Motivos estructurados de ARN generan dominios de interacciones para proteínas específicas y también secuestran otros motivos, de modo que sólo un subconjunto de sitios potenciales de unión forma interacciones estables.Este trabajo crea un amplio marco cuantitativo para comprender las interrelaciones de estructura y función para el Xist y otros lncRNAs en células.
Una plataforma de aterrizaje tiene una función, ¿no? Pensemos en la pista de aterrizaje de un aeropuerto con todas las líneas repetitivas en el centro. Esas repeticiones tienen un propósito, como también lo tienen en Xist. Los cofactores proteínicos las buscan para aterrizar allá. Otras proteínas buscan sitios para realizar acciones, como las marcas en el suelo de un escenario para indicar a los actores a qué lugar deben ir.
Este ARN, que había sido considerado basura porque no codifica proteínas, ha sido elevado a la categoría de regulador de múltiples e importantes funciones. Su forma dice a otras proteínas dónde deben aterrizar, dónde deben interaccionar, y qué lugares deben evitar. Esta forma está determinada por el ADN no codificante que confiere unas estructuras precisas al lncRNA. «Toda una mitad del lncRNA del Xist forma motivos estructurales bien definidos», dicen los autores. ¿Quiere alguien apostar acerca de que la otra mitad resultará igual de vital?
Los autores creen que sus descubrimientos dan comienzo a una caza del tesoro, llevando a adicionales investigaciones de las funciones en la estructura de los lncRNAs. O, para tomar prestada otra de sus metáforas, es hora de escuchar qué música está tocando la orquesta.
Los dominios estructurados y no estructurados aquí identificados definen mapas que se espera que sean de gran valor para guiar las investigaciones de los mecanismos por los que los elementos del Xistcontribuyen a la desactivación del cromosoma X. El Xist y otras transcripciones del lncRNA pueden extenderse en varias kilobases para coordinar interacciones proteína-dominio de largo alcance (Figs. 3 y 4) que en último término posibilitan la orquestación de la regulación epigenética en escalas de kilobases hasta megabases. Es probable que muchos lncRNAs compartan características de las que aquí se han identificado para Xist, incluyendo características estructurales secundarias densamente dispuestas,múltiples modos distintivos de interacciones proteínicas, y la capacidad de servir como organizadores multidominio de la función celular.
Sí, hay función en aquella pretendida basura; hay una regulación orquestada ... que es música para nuestros oídos.
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